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SICHERHEIT DER ZELLTHERAPIE

28. März 2019

In der modernen Welt sind die Fragen der Sicherheit der Zelltherapie von größter Bedeutung. Aber bevor man eine definitive Antwort gibt, ob eine Zelltherapie sicher ist, muss man klar verstehen, was diese Sicherheit bedeutet.

Wenn es um die Zelltherapie geht, ist die Krebserkrankung eines der häufigsten Probleme bei Patienten und Ärzten. Um einen tieferen Einblick in diese Angelegenheit zu erhalten, ist es notwendig, alle spekulativen Beobachtungen einzelner Journalisten, Mediziner und Patienten zu verwerfen und sich stattdessen auf maßgebliche wissenschaftliche Erkenntnisse zu konzentrieren.

Aber bevor wir mit der Analyse der wissenschaftlichen Fakten beginnen, lassen Sie uns den Begriff «Zelltherapie» definieren. Derzeit gibt es eine Vielzahl von zellulären Produkten in reiner Form sowie gewebegestützte Strukturen und Operationstechniken, die auf der Nutzung der Fähigkeit einzelner Körperzellen zur Förderung des Regenerationsprozesses basieren.

Die am häufigsten verwendete Zellart in der Zelltherapie sind die multipotenten mesenchymalen Stromalzellen (eng. MMSCs). Diese Zellen sind in jedem Organ und Gewebe unseres Körpers vorhanden und wirken als Regenerationsregulatoren. Eigengewebe wie Knochenmark, Fettgewebe oder Mundschleimhaut werden überwiegend zur Gewinnung von MSCs verwendet, wobei die erhaltenen zellbasierten Produkte als autolog bezeichnet werden.

Darüber hinaus sind MMSCs immunprivilegierte Zellen, d.h. sie tragen keine histokompatiblen komplexen Klasse-I-Moleküle auf ihrer Oberfläche, was sie für das Immunsystem unkenntlich macht. In Fällen, in denen es nicht möglich ist, das eigene Biomaterial des Patienten zu gewinnen (Kontraindikationen zur Probenahme, unzureichende Zellanzahl im Biomaterial des Patienten oder Zeitmangel bei akuten Erkrankungen), können zelluläre Produkte aus dem Spendergewebe verwendet werden [11]. Solche zellulären Produkte werden als allogen bezeichnet.

MMSCs sind eine Art erwachsener Zellen, die in der Lage sind, in verschiedene Richtungen zu differenzieren, darunter Adipo-, Osteo-, Chondro-, Neuro-, myogene und andere [1], [2], [3]. Die therapeutische Wirkung von MSCs wird durch parakrine Regulation und direkten Einfluss auf die umgebenden Zellen realisiert [3]. MMSCs sezernieren eine signifikante Menge an Zytokinen, Chemokinen und Adhäsionsmolekülen, die verschiedene molekulare Signalwege regulieren, indem sie sie aktivieren und/oder blockieren -> neuro-, myogen und andere [1].

Insbesondere durch parakrine Signale potenzieren MSCs das Überleben und die Vermehrung körpereigener Zellen, hemmen die Apoptose und aktivieren die Differenzierung residenter Vorläuferzellen, was letztlich zu einer verbesserten Funktion des geschädigten Gewebes führt [4],[5], [6], [7].

Es wurde festgestellt, dass MMSCs in der Lage sind, entzündliche Prozesse zu beeinflussen und die Angiogenese zu stimulieren [1], [3], [8]. Eine große Anzahl von Zytokinen, die von MMSCs produziert werden, blockieren die Entzündungssignale, die unter verschiedenen Bedingungen auftreten, darunter Autoimmunprozesse [3], [9], [10]. Es ist wichtig zu beachten, dass MSCs sehr einfach aus verschiedenen verfügbaren Quellen im menschlichen Körper isoliert werden können, darunter Knochenmark, Fettgewebe, Mundschleimhaut, Nabelschnur, Herz, Muskeln und andere [12], [13], [14], [15], [16], [17].

Es wurde festgestellt, dass die Eigenschaften dieser Art von Zellen unabhängig von der Quelle praktisch identisch sind [1]. Die wichtigsten und am meisten untersuchten MMSCs bei einem Erwachsenen sind jedoch Knochenmark, Fettgewebe, Mundschleimhaut (Zahnfleisch) und Plazenta. Peer-Review-Publikationen belegen, dass kultivierte MSCs anfällig für bösartige Veränderungen sind und eine Tumorgenese auslösen können [18], [19], [20]. Wenn Sie sich jedoch alle angebotenen Experimente genauer ansehen, werden Sie feststellen, dass sie entweder an tierischen Zellen (Mäusen, Ratten) oder an menschlichen Zellen durchgeführt wurden, die gentechnisch verändert oder mit wachstumsfördernden Substanzen angebaut wurden.

Der Prozess zur Erlangung einer therapeutischen Dosis eines Zellprodukts dauert nämlich sehr lange. Dieser Zeitraum hängt zweifellos von den individuellen spezifischen Merkmalen des Organismus des Patienten, seiner Vorgeschichte, seinen schlechten Gesundheitsgewohnheiten und verschiedenen anderen Faktoren ab, wird aber schließlich mindestens 3 Wochen dauern. Deshalb versuchen viele Forscher und Formulierer, die Dauer der Zeit, die benötigt wird, um die therapeutische Dosis von MMSCs zu erhalten, zu verkürzen, indem sie zahlreiche Proliferationsstimulanzien verwenden, die die Zellteilung beschleunigen, aber gleichzeitig zu Veränderungen der Zelleigenschaften führen können, einschließlich der Onkotransformationskapazität.

Vor einiger Zeit veröffentlichte eine der etablierten wissenschaftlichen Zeitschriften mehrere Artikel, in denen zahlreiche Einzelforscher über das Auftreten spontaner Onkotransformation bei der langfristigen Kultivierung der MMSCs berichteten [21], [22].

Diese Artikel wurden jedoch später entfernt und die Erläuterungen ergänzt, aus denen hervorgeht, dass die Forscher die MSC-Kulturen versehentlich mit Tumorzelllinien kreuzkontaminiert haben.

Dabei gibt es keine wissenschaftlichen Belege für die Fähigkeit von MMSCs zur spontanen Transformation bei der Verwendung des Kulturmediums und der Seren, die speziell für die Expansion von MSCs und die Durchführung einer angemessenen Qualitätskontrolle des Endprodukts entwickelt wurden.

safety of stem cells

Abbildung 1. Die geografische Verteilung der klinischen Studien mit MSCs-basierten zellulären Produkten ab Februar 2019.

Noch wichtiger ist, dass sich die Sicherheit von MMSCs in der Gesamtzahl der klinischen Sicherheitsstudien widerspiegelt. Laut ClinicalTrials.gov sind bis Februar 2019 7670 Studien registriert. Die geografische Verteilung der klinischen Studien ist in Figur 1 dargestellt.

Das Hauptziel jeder klinischen Studie, insbesondere wenn sie für Zellprodukte durchgeführt wird, ist die Sicherheitsbewertung.

– Veröffentlicht am 28. März 2019 von

Eremin Ilja Igorewitsch,

Stellvertretender Direktor für Wissenschaft und Forschung,

MD, PhD;

Senior Research Associate am Labor für Zellbiologie und Entwicklungspathologie am Institut für allgemeine Pathologie und Pathophysiologie;

Außerordentlicher Professor der Abteilung für Regenerative Medizin und Biomedizinische Technologie an der A.I. Jewdokimow Moscow State University of Medicine and Dentistry;

Mitglied der Abteilung für Plastische und Rekonstruktive Chirurgie, Kosmetologie und Zelluläre Technologien (Pirogov Russian National Research Medical University);

Mitglied der International Federation for Adipose Therapeutics and Science (IFATS);

Mitglied der International Society of Plastic & Regenerative Surgeons (ISPRES);

Mitglied der Zellgesellschaft;

Mitglied der International Placenta Stem Cells Society (IPLASS);

Autor und Mitautor von mehr als 120 wissenschaftlichen Artikeln und Mitautor von 6 Erfindungspatenten.

[1]. Pandey A.C., Semon J.A., Kaushal D. et al. MicroRNA Profiling zeigt altersbedingte differentielle Expression von Kernfaktor κB und mitogen-aktivierter Proteinkinase in fett- und knochenmarkabgeleiteten menschlichen mesenchymalen Stammzellen. Stem Cell Research & Therapy. 2011; 2(6): 49.

[2]. Prockop D.J. Prockop D.J. Reparatur von Gewebe durch adulte Stammzellen/Progenitorzellen (MSCs): Kontroversen, Mythen und Paradigmenwechsel. Molecular Therapy. 2009; 17(6): 939-46.

[3]. Ortiz L.A., Dutreil M., Fattman C. et al. Interleukin 1 Rezeptor-Antagonist vermittelt die entzündungshemmende und antifibrotische Wirkung mesenchymaler Stammzellen bei Lungenverletzungen. PNAS. 2007; 104(26): 11002-7.

[4]. Hung S.C., Pochampally R.R., Chen S.C. et al. Angiogene Effekte des menschlichen multipotenten stromalen zellkonditionierten Mediums aktivieren den PI3K-Akt-Pfad in hypoxischen Endothelzellen, um Apoptose zu hemmen, das Überleben zu erhöhen und die Angiogenese zu stimulieren. Stem Cells. 2007; 25(9): 2363-70.

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[18]. Zuk P.A., Zhu M., Ashjian P. et al. Das menschliche Fettgewebe ist eine Quelle für multipotente Stammzellen. Molecular Biology of the Cell. 2002; 13(12): 4279-95.

[19]. Serakinci N., Guldberg P., Burns J.S., Abdallah B., Schrødder H., Jensen T., Kassem M. Erwachsene menschliche mesenchymale Stammzelle als Ziel für neoplastische Transformation. Oncogene. 2004 Jun 24;23(29):5095-8. DOI: 10.1038/sj.onc.1207651.

[20]. Houghton J., Stoicov C., Nomura S., Rogers A.B., Carlson J., Li H., Cai X., Fox J.G., Goldenring J.R., Wang T.C.. Magenkrebs, der aus Knochenmarkzellen stammt. Science. 2004 Nov 26;306(5701):1568-71. DOI: 10.1126/science.1099513.

[21]. De la Fuente R., Bernad A., Garcia-Castro J., Martin M.C., Cigudosa J.C. Rückzug: Spontane Transformation menschlicher adulter Stammzellen. Cancer Res. 2010 Aug 15;70(16):6682. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2451.

[22]. Torsvik A., Røsland G.V., Svendsen A., Molven A., Immervoll H., McCormack E., Lønning P.E., Primon M., Sobala E., Tonn J.C., Goldbrunner R., Schichor C., Mysliwietz J., Lah T.T., Motaln H., Knappskog S., Bjerkvig R. Spontane bösartige Transformation menschlicher mesenchymaler Stammzellen spiegelt Kreuzkontamination wider: Das Forschungsgebiet auf Kurs bringen – Brief. Cancer Res. 2010 Aug 1;70(15):6393-6. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1305. Epub 2010 Jul 14.

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