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Sécurité De La Thérapie Cellulaire

28 mars 2019

Dans le monde moderne, les questions relatives à la sécurité de la thérapie cellulaire ont été extrêmement pertinentes. Mais avant de donner une réponse définitive quant à la sécurité de la thérapie cellulaire, il faut bien comprendre ce que cette sécurité implique.

En ce qui concerne la thérapie cellulaire, la vigilance face au cancer est l’une des préoccupations les plus courantes des patients et des médecins. Pour approfondir cette question, il est nécessaire de rejeter toutes les observations spéculatives de journalistes, de responsables médicaux et de patients, et de se concentrer sur des preuves scientifiques faisant autorité.

Mais avant de commencer à analyser les faits scientifiques, définissons le terme «thérapie cellulaire». Il existe actuellement une grande variété de produits cellulaires sous forme pure, ainsi que de structures et de techniques chirurgicales à base d’ingénierie tissulaire, basées sur l’utilisation de la capacité de cellules corporelles individuelles à favoriser le processus de régénération.

Les cellules les plus fréquemment utilisées en thérapie cellulaire sont les cellules stromales mésenchymateuses multipotentes (eng. MMSC). Ces cellules sont présentes dans tous les organes et tissus de notre corps et agissent en tant que régulateurs de la régénération. Les propres tissus du patient, tels que la moelle osseuse, le tissu adipeux ou la muqueuse buccale, sont principalement utilisés pour contracter des CSM. Dans ce cas, les produits à base de cellules obtenus sont appelés autologues.

De plus, les MMSC sont des cellules à privilège immunitaire, ce qui signifie qu’elles ne portent pas de molécules du complexe d’histocompatibilité à la surface, ce qui les rend méconnaissables pour le système immunitaire. Ainsi, dans les cas où il est impossible d’obtenir le biomatériau du patient (contre-indications à l’échantillonnage, insuffisance de cellules dans le biomatériau du patient ou manque de temps pour préparer le produit cellulaire en cas de maladie aiguë), les produits cellulaires dérivés de tissus de donneurs peut être utilisé [11]. De tels produits cellulaires sont appelés allogéniques.

Les MMSC sont un type de cellules adultes capables de se différencier dans diverses directions, notamment les cellules adipo-, ostéo, chondro, neuro-, myogéniques et autres [1], [2], [3]. L’effet thérapeutique des CSM est obtenu grâce à la régulation de la paracrine et à une influence directe sur les cellules environnantes [3]. Les MMSC sécrètent une quantité importante de cytokines, de chimiokines et de molécules d’adhésion qui régulent diverses voies de signalisation moléculaires en les activant et / ou en les bloquant neuro, myogéniques et autres [1].

En raison des signaux de paracrine, en particulier, les CSM potentialisent la survie et la prolifération des cellules endogènes, inhibent l’apoptose, activent la différenciation des cellules progénitrices résidentes, ce qui conduit finalement à l’amélioration de la fonction du tissu endommagé [4],[5], [6], [7].

Il a été établi que les MMSC sont capables d’influencer les processus inflammatoires et de stimuler l’angiogenèse [1], [3], [8]. Un grand nombre de cytokines, produites par les MMSC, bloquent les signaux d’inflammation qui surviennent dans diverses conditions, y compris les processus auto-immuns [3], [9], [10]. Il est important de noter que les CSM sont très facilement isolés de diverses sources disponibles dans le corps humain, notamment la moelle osseuse, le tissu adipeux, la muqueuse buccale, le cordon ombilical, le cœur, les muscles et autres [12], [13], [14], [15], [16], [17].

Il a été constaté que les propriétés de ce type de cellules sont pratiquement identiques quelle que soit la source [1]. Cependant, les principales sources de MMSC les plus étudiées chez l’adulte sont la moelle osseuse, le tissu adipeux, la muqueuse buccale (gomme) et le placenta. Des publications revues par des pairs prouvent que les CSM en culture sont vulnérables à la transformation maligne et peuvent déclencher une tumorigenèse
[18], [19], [20]. Cependant, si vous examinez toutes les expériences fournies, vous remarquerez qu’elles ont été réalisées soit sur des cellules animales (souris, rats), soit sur des cellules humaines génétiquement modifiées ou cultivées à l’aide de substances promotrices de la croissance.

Le cas est que le processus d’obtention d’une dose thérapeutique d’un produit cellulaire prend beaucoup de temps. Cette période dépend sans aucun doute des caractéristiques spécifiques de l’organisme du patient, de ses antécédents médicaux, de ses mauvaises habitudes de santé et de divers autres facteurs, mais elle nécessitera au moins trois semaines. C’est pourquoi de nombreux chercheurs et formulateurs tentent de réduire la durée nécessaire à l’obtention de la dose thérapeutique de MMSC en utilisant de nombreux stimulants de prolifération qui accélèrent la division cellulaire mais peuvent, en même temps, modifier les propriétés de la cellule, notamment sa capacité de transformation.

Il y a quelque temps, l’un des magazines scientifiques établis a publié plusieurs articles dans lesquels de nombreux chercheurs ont signalé la survenue d’une oncotransformation spontanée au cours de la culture à long terme des MMSC [21], [22].

Cependant, ces articles ont été retirés plus tard et les notes explicatives ont été ajoutées, indiquant que les chercheurs avaient contaminé accidentellement les cultures de MSC avec des lignées de cellules tumorales.

De ce fait, il n’existe aucune preuve scientifique de la capacité de transformation spontanée des MMSC lors de l’utilisation du milieu de culture et des sérums spécialement conçus pour l’extension des CSM et la mise en place d’un contrôle de qualité approprié du produit final.

safety of stem cells

Illustration 1. La répartition géographique des études cliniques de produits cellulaires à base de CSM à partir de février 2019.

Plus important encore, l’innocuité des MMSC se reflète également dans le nombre total d’études d’innocuité clinique. Selon ClinicalTrials.gov, il y avait 7670 études enregistrées en février 2019. La répartition géographique de ces études cliniques est présentée à la Illustration 1.

L’évaluation de la sécurité est l’objectif principal de tout essai clinique, en particulier s’il est réalisé pour des produits cellulaires.

– Publié le 28 mars 2019 par

Eremin Ilya Igorevich,

Vice-directeur pour la science et la recherche,

MD, PhD;

Chercheur principal au laboratoire de biologie cellulaire et de pathologie du développement de l’Institut de pathologie générale et de physiopathologie;

Professeur agrégé du département de médecine régénératrice et de technologie biomédicale de l’Université d’État de médecine et de dentisterie AI Yevdokimov de Moscou;

Membre du département de chirurgie plastique et reconstructive, de cosmétologie et des technologies cellulaires (Université de recherche médicale russe de Pirogov);

Membre de la Fédération internationale pour la science et la thérapie adipeuses (IFATS);

Membre de la Société internationale des chirurgiens plasticiens et régénérateurs (ISPRES);

Membre de la Cell Society;

Membre de la Société internationale des cellules souches du placenta (IPLASS);

Auteur et co-auteur de plus de 120 articles scientifiques et co-auteur de 6 brevets d’invention.

    [1]. Pandey A.C., Semon J.A., Kaushal D. et al. MicroRNA profiling reveals age-dependent differential expression of nuclear factor κB and mitogen-activated protein kinase in adipose and bone marrow-derived human mesenchymal stem cells. Stem Cell Research & Therapy. 2011; 2(6): 49.

    [2]. Prockop D.J. Repair of tissues by adult stem/progenitor cells (MSCs): controversies, myths, and changing paradigms. Molecular Therapy. 2009; 17(6): 939-46.

    [3]. Ortiz L.A., Dutreil M., Fattman C. et al. Interleukin 1 receptor antagonist mediates the antiinflammatory and antifibrotic effect of mesenchymal stem cells during lung injury. PNAS. 2007; 104(26): 11002-7.

    [4]. Hung S.C., Pochampally R.R., Chen S.C. et al. Angiogenic effects of human multipotent stromal cell conditioned medium activate the PI3K-Akt pathway in hypoxic endothelial cells to inhibit apoptosis, increase survival, and stimulate angiogenesis. Stem Cells. 2007; 25(9): 2363-70.

    [5]. Biehl J.K., Russell B. Introduction to stem cell therapy. The Journal of Cardiovascular Nursing. 2009; 24(2): 98-103.

    [6]. Prockop D.J. “Stemness” does not explain the repair of many tissues by mesenchymal stem/multipotent stromal cells (MSCs). Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2007; 82(3): 241-3.

    [7]. Shyu K.G., Wang B.W., Hung H.F. et al. Mesenchymal stem cells are superior to angiogenic growth factor genes for improving myocardial performance in the mouse model of acute myocardial infarction. Journal of Biomedical Science. 2006; 13(1): 47-58.

    [8]. Da Silva J.S., Hare J.M. Cell-based therapies for myocardial repair: emerging role for bone marrow-derived mesenchymal stem cells (MSCs) in the treatment of the chronically injured heart. Methods in Molecular Biology. 2013; 1037: 145-63.

    [9]. Bujak M., Frangogiannis N.G. The role of IL-1 in the pathogenesis of heart disease. Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis (Warsz). 2009; 57(3): 165-76.

    [10]. Van Tassell B.W., Arena R.A., Toldo S. et al. Enhanced interleukin-1 activity contributes to exercise intolerance in patients with systolic heart failure. PLoS One. 2012; 7(3): e33438.

    [11]. De Miguel M.P., Fuentes-Julian S., Blazquez-Martinez A. et al. Immunosuppressive properties of mesenchymal stem cells: advances and applications. Current Molecular Medicine. 2012; 12(5): 574-91.

    [12]. De Bari C., Dell’Accio F., Tylzanowski P., Luyten F. P. Multipotent mesenchymal stem cells from adult human synovial membrane. Arthritis and Rheumatism. 2001; 44(8): 1928-42.

    [13]. Erices A., Conget P., Minguell J. J. Mesenchymal progenitor cells in human umbilical cord blood. British Journal of Haematology. 2000; 109(1): 235-42.

    [14]. Hoogduijn M.J., Crop M.J., Peeters A.M. et al. Human heart, spleen, and perirenal fat-derived mesenchymal stem cells have immunomodulatory capacities. Stem Cells and Development. 2007; 16(4): 597-604.

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    [17]. Zuk P.A., Zhu M., Ashjian P. et al. Human adipose tissue is a source of multipotent stem cells. Molecular Biology of the Cell. 2002; 13(12): 4279-95.

    [18]. Zuk P.A., Zhu M., Ashjian P. et al. Human adipose tissue is a source of multipotent stem cells. Molecular Biology of the Cell. 2002; 13(12): 4279-95.

    [19]. Serakinci N, Guldberg P, Burns JS, Abdallah B, Schrødder H, Jensen T, Kassem M. Adult human mesenchymal stem cell as a target for neoplastic transformation. Oncogene. 2004 Jun 24;23(29):5095-8. DOI: 10.1038/sj.onc.1207651.

    [20]. Houghton J, Stoicov C, Nomura S, Rogers AB, Carlson J, Li H, Cai X, Fox JG, Goldenring JR, Wang TC. Gastric cancer originating from bone marrow-derived cells. Science. 2004 Nov 26;306(5701):1568-71. DOI: 10.1126/science.1099513.

    [21]. De la Fuente R1, Bernad A, Garcia-Castro J, Martin MC, Cigudosa JC. Retraction: Spontaneous human adult stem cell transformation. Cancer Res. 2010 Aug 15;70(16):6682. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2451.

    [22]. Torsvik A, Røsland GV, Svendsen A, Molven A, Immervoll H, McCormack E, Lønning PE, Primon M, Sobala E, Tonn JC, Goldbrunner R, Schichor C, Mysliwietz J, Lah TT, Motaln H, Knappskog S, Bjerkvig R. Spontaneous malignant transformation of human mesenchymal stem cells reflects cross-contamination: putting the research field on track — letter. Cancer Res. 2010 Aug 1;70(15):6393-6. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1305. Epub 2010 Jul 14.

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