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SICUREZZA DELLA TERAPIA CELLULARE

28 Marzo 2019

Nel mondo moderno le questioni relative alla sicurezza della terapia cellulare sono state incredibilmente rilevanti, ma prima di fornire una risposta definitiva sulla sua sicurezza, bisogna capire cosa implica tale sicurezza.

Quando si tratta di terapia cellulare, l’allerta sul cancro è una delle preoccupazioni più comuni tra i pazienti e i medici. Per avere una visione più approfondita sulla questione, è necessario liquidare tutte le osservazioni speculative di singoli giornalisti, ufficiali medici e pazienti, e concentrarsi invece su prove scientifiche autorevoli.

Prima di iniziare ad analizzare i fatti scientifici, dobbiamo definire cosa indichi esattamente il termine “terapia cellulare”; al momento esiste un’ampia gamma di prodotti cellulari nella loro forma pura, nonché strutture tissutali e tecniche chirurgiche basate sulla capacità delle singole cellule del corpo di promuovere il processo di rigenerazione.

Il tipo di cellule più frequentemente utilizzate nella terapia cellulare sono le cellule stromali mesenchimali multipotenti (SMC).Queste cellule sono presenti in ogni organo e tessuto del nostro corpo, e agiscono come regolatori di rigenerazione. I tessuti del paziente, come il midollo osseo, il tessuto adiposo o la mucosa orale, sono utilizzati prevalentemente per ottenere le SMC e, in questo caso, i prodotti a base cellulare ottenuti sono definiti autologhi.

Inoltre, le SMC sono cellule immuno-privilegiate, il che significa che non trasportano sulla loro superficie molecole complesse di classe I di istocompatibilità, rendendole così irriconoscibili per il sistema immunitario. In questo modo, nei casi in cui non è possibile ottenere il biomateriale proprio del paziente (controindicazioni al prelievo di campioni, una quantità insufficiente di cellule nel biomateriale del paziente o la mancanza di tempo per preparare il prodotto cellulare in caso di condizioni acute), possono essere utilizzati prodotti cellulari derivati dal tessuto di un donatore [11]. Tali prodotti cellulari sono definiti allogenici.

Le SMC sono un tipo di cellule adulte in grado di differenziarsi in varie direzioni, tra cui adipo-, osteo-, chondro-, neuro-, miogenico e altri [1], [2], [3]. L’effetto terapeutico delle SMC si ottiene attraverso la regolazione paracrina e l’influenza diretta sulle cellule circostanti [3]. Le SMC secernono una quantità significativa di citochine, chemochine e molecole di adesione che regolano varie vie di segnalazione molecolare attivandole e/o bloccandole a livello neurologico, miogenico e altri [1].

Grazie in particolare ai segnali paracrini, le SMC potenziano la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule endogene, inibiscono l’apoptosi, attivano la differenziazione delle cellule progenitrici residenti, il che porta infine al miglioramento della funzione del tessuto danneggiato [4],[5], [6], [7].

È stato stabilito che le SMC sono in grado di influenzare i processi infiammatori e di stimolare l’angiogenesi [1], [3], [8]. Un numero elevato di citochine, prodotte dalle CMS, bloccano i segnali infiammatori che si verificano durante varie condizioni, compresi i processi autoimmuni [3], [9], [10]. È importante notare che le SMC sono facilmente isolabili da varie fonti disponibili nel corpo umano, tra cui midollo osseo, tessuto adiposo, mucosa orale, cordone ombelicale, cuore, muscoli e altri [12], [13], [14], [15], [16], [17].

È stato dimostrato che le proprietà di questo tipo di cellule sono praticamente identiche, indipendentemente dalla loro fonte [1]. Tuttavia, le principali fonti di SMC e le più studiate in un adulto sono il midollo osseo, il tessuto adiposo, la mucosa orale (gengive) e la placenta.

Pubblicazioni soggetto di una revisione paritaria forniscono la prova che le SMC in coltura sono vulnerabili alle trasformazioni maligne e possono innescare la tumorigenesi [18], [19], [20]. Tuttavia, se si esaminano più approfonditamente tutti gli esperimenti forniti, si noterà che sono stati condotti su cellule animali (topi, ratti) o su cellule umane geneticamente modificate o coltivate utilizzando sostanze che favoriscono la crescita.

Il problema è che il processo per ottenere una dose terapeutica di un prodotto cellulare richiede molto tempo. Questo periodo dipende dalle caratteristiche specifiche individuali dell’organismo del paziente, dalla sua storia medica, dalle cattive abitudini di salute e da altri fattori, ma alla fine richiede almeno 3 settimane. Questo è il motivo per cui molti ricercatori e formulatori cercano di ridurre la durata del periodo necessario per ottenere la dose terapeutica di SMC utilizzando numerosi stimolanti della proliferazione che accelerano la divisione cellulare, ma allo stesso tempo possono portare a cambiamenti nelle proprietà della cellula, compresa la loro capacità di trasformazione maligna.

Qualche tempo fa, una delle riviste scientifiche più famose ha pubblicato diversi articoli in cui numerosi ricercatori individuali hanno riportato la presenza di una trasformazione maligna spontanea durante la coltivazione a lungo termine delle SMC [21], [22].

Tuttavia, questi articoli sono stati in seguito rimossi e sono state aggiunte note esplicative, in cui si afferma che i ricercatori avevano accidentalmente contaminato le colture di SMC con linee cellulari tumorali.

Pertanto, non ci sono prove scientifiche sulla capacità di trasformazione spontanea delle cellule staminali multipotenti mesenchimali, quando si utilizzano il terreno di coltura e i sieri specialmente intesi per un’ espansione degli MMSC e poi si segue un controllo di qualità proprio del prodotto finale.

safety of stem cells

Figura 1. La diffusione geografica degli studi clinici di prodotti cellulari a base di SMC a partire dal febbraio 2019.

E soprattutto, la sicurezza delle SMC si riflette ulteriormente sul numero totale di studi clinici sulla sicurezza. Secondo ClinicalTrials.gov, vi sono 7670 registrati a febbraio 2019. La diffusione di tali studi clinici è visionabile nella Figura 1.

L’obiettivo principale di qualsiasi studio clinico, soprattutto se condotto per i prodotti cellulari, è la valutazione della sicurezza.

– Pubblicato il 28 Marzo 2019 da

Eremin Ilya Igorevich,

Vicedirettore per la Scienza e la Ricerca,

primario, PhD;

Ricercatore Associato Senior presso il Laboratorio di Biologia Cellulare e Patologia dello Sviluppo dell’Istituto di Patologia Generale e Fisiopatologia;

Professore Associato del Dipartimento di Medicina Rigenerativa e Tecnologia Biomedica presso l’Università Statale di Medicina e Odontoiatria di Mosca A.I. Yevdokimov;

Membro del Dipartimento di Chirurgia Plastica e Ricostruttiva, Cosmetologia e Tecnologie Cellulari (Università Medica Nazionale Russa Di Ricerca Medica Pirogov);

Membro della Federazione Internazionale per la Terapeutica e la Scienza Adiposa (IFATS);

Membro della Società Internazionale dei Chirurghi Plastici e Rigenerativi (ISPRES);

Membro della Società Cellulare;

Membro della Società Internazionale delle Cellule Staminali della Placenta (IPLASS);

Autore e coautore di oltre 120 articoli scientifici e coautore di 6 brevetti di invenzione.

[1]. Pandey A.C., Semon J.A., Kaushal D. et al. MicroRNA profiling reveals age-dependent differential expression of nuclear factor κB and mitogen-activated protein kinase in adipose and bone marrow-derived human mesenchymal stem cells. Stem Cell Research & Therapy. 2011; 2(6): 49.

[2]. Prockop D.J. Repair of tissues by adult stem/progenitor cells (MSCs): controversies, myths, and changing paradigms. Molecular Therapy. 2009; 17(6): 939-46.

[3]. Ortiz L.A., Dutreil M., Fattman C. et al. Interleukin 1 receptor antagonist mediates the antiinflammatory and antifibrotic effect of mesenchymal stem cells during lung injury. PNAS. 2007; 104(26): 11002-7.

[4]. Hung S.C., Pochampally R.R., Chen S.C. et al. Angiogenic effects of human multipotent stromal cell conditioned medium activate the PI3K-Akt pathway in hypoxic endothelial cells to inhibit apoptosis, increase survival, and stimulate angiogenesis. Stem Cells. 2007; 25(9): 2363-70.

[5]. Biehl J.K., Russell B. Introduction to stem cell therapy. The Journal of Cardiovascular Nursing. 2009; 24(2): 98-103.

[6]. Prockop D.J. “Stemness” does not explain the repair of many tissues by mesenchymal stem/multipotent stromal cells (MSCs). Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2007; 82(3): 241-3.

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[8]. Da Silva J.S., Hare J.M. Cell-based therapies for myocardial repair: emerging role for bone marrow-derived mesenchymal stem cells (MSCs) in the treatment of the chronically injured heart. Methods in Molecular Biology. 2013; 1037: 145-63.

[9]. Bujak M., Frangogiannis N.G. The role of IL-1 in the pathogenesis of heart disease. Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis (Warsz). 2009; 57(3): 165-76.

[10]. Van Tassell B.W., Arena R.A., Toldo S. et al. Enhanced interleukin-1 activity contributes to exercise intolerance in patients with systolic heart failure. PLoS One. 2012; 7(3): e33438.

[11]. De Miguel M.P., Fuentes-Julian S., Blazquez-Martinez A. et al. Immunosuppressive properties of mesenchymal stem cells: advances and applications. Current Molecular Medicine. 2012; 12(5): 574-91.

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[18]. Zuk P.A., Zhu M., Ashjian P. et al. Human adipose tissue is a source of multipotent stem cells. Molecular Biology of the Cell. 2002; 13(12): 4279-95.

[19]. Serakinci N., Guldberg P., Burns J.S., Abdallah B., Schrødder H., Jensen T., Kassem M. Adult human mesenchymal stem cell as a target for neoplastic transformation. Oncogene. 2004 Jun 24;23(29):5095-8. DOI: 10.1038/sj.onc.1207651.

[20]. Houghton J., Stoicov C., Nomura S., Rogers A.B., Carlson J., Li H., Cai X., Fox J.G., Goldenring J.R., Wang T.C. Gastric cancer originating from bone marrow-derived cells. Science. 2004 Nov 26;306(5701):1568-71. DOI: 10.1126/science.1099513.

[21]. De la Fuente R., Bernad A., Garcia-Castro J., Martin M.C., Cigudosa J.C. Retraction: Spontaneous human adult stem cell transformation. Cancer Res. 2010 Aug 15;70(16):6682. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2451.

[22]. Torsvik A., Røsland G.V., Svendsen A., Molven A., Immervoll H., McCormack E., Lønning P.E., Primon M., Sobala E., Tonn J.C., Goldbrunner R., Schichor C., Mysliwietz J., Lah T.T., Motaln H., Knappskog S., Bjerkvig R. Spontaneous malignant transformation of human mesenchymal stem cells reflects cross-contamination: putting the research field on track — letter. Cancer Res. 2010 Aug 1;70(15):6393-6. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1305. Epub 2010 Jul 14.

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